摘要 原发性帕金森病(idiopathic Parkinson's disease，PD)的主要病理特征之一是出现于中脑特定脑区黑质致密部(substantianigra pars compacta，SNpc)多巴胺能神经元的路易(小)体(Lewy bodies，LBs)，PD 病人 LBs 和 / 或路易轴突也出现于脑内其他脑区非多巴胺能神经元，比如蓝斑(locus coeruleus，LC)等脑干个别脑区去甲肾上腺素能神经元、额前叶皮层(prefrontalcortex，PFC)、颞叶皮层(temporal cortex，TC)等大脑多个脑区胆碱能神经元．为了明确 LBs 的蛋白质构成，本文通过蛋白质生物信息学数据分析，就 LBs 的蛋白质构成归纳了 5 个方面的要点：a．LBs 的组织结构单元是 α- 突触核蛋白(α-synuclein，α-SYN)表征的 2 类纤维状聚集物和 6 类非纤维状聚集物(通常被称为寡聚物)；b．病理性 α-SYN 在 LBs 内存在 5 种化学修饰形式；c．19 个 α-SYN 相关蛋白质分别与 α-SYN 共定位于 LBs；d．117 个 LBs 的已知蛋白质被划分为 10 组不同蛋白质功能群组；e．LBs 的蛋白质组学鉴定数据库包含了分别在 LC、SNpc 和 PFC 脑区组织水平鉴定的 84、124 和 120 个候选蛋白质，在 TC 脑区细胞水平鉴定的 108 个候选蛋白质，以及在 TC 脑区亚细胞水平鉴定的 29 个候选蛋白质．上述要点广泛、深入地概括了 LBs 的蛋白质构成．

关键词 原发性帕金森病，路易(小)体，蛋白质，生物信息学

原发性帕金森病(idiopathic Parkinson's disease，PD)的主要病理特征之一是出现于中脑特定脑区黑质致密部(substantia nigra pars compacta，SNpc)多巴胺能神经元的路易(小)体(Lewy bodies，LBs)．PD 病人 LBs 和 / 或路易轴突(Lewy neurites，LNs)也出现于脑内其他脑区非多巴胺能神经元，比如蓝斑(locus coeruleus，LC)等脑干个别脑区去甲肾上腺素能神经元以及额前叶皮层(prefrontal cortex，PFC)、颞叶皮层(temporal cortex，TC)等大脑多个脑区胆碱能神经元．PD 流行病学研究显示，LBs见于除常染色体隐性遗传的青春型帕金森综合征以外的 10%家族型 PD(familiar PD，fPD)病人和 90%散发型 PD(sporadic PD，sPD)病人 [1] ．临床诊断学将 LBs 确定为路易体痴呆(dementia with LB，DLB)等路易体病(LB diseases，LBD)的主要病理依据之一 [2] . 在神经退行性疾病(neurodegenerative diseases)范畴内，PD 患者 LBs、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者淀粉样斑和亨廷顿病患者神经元包涵体分别代表了发生于细胞质、细胞外间质和细胞核基质的蛋白质包涵体，而且比之于后两者，前者更具有代表性 [3] ．基于疾病相关蛋白质与疾病病理机制之间的逻辑关系，PD 患者 LBs 的特征蛋白质成分 α- 突触核蛋白(α-synuclein，α-SYN)被认为是 LB 变异型 AD(LB variant of AD，LBVAD)等共核蛋白病(synucleinopathies)的标志性蛋白质 [4] ．鉴于 α-SYN 的分子构象在 PD 患者 LBs 内发生了改变 [5] ，一些学者根据化学(或药物)分子伴侣通过校正和稳定蛋白质构象以实现疾病治疗这一构想，提出了蛋白质构象脑病(protein-conformational braindiseases) 等 蛋 白 质 构 象 病 (protein conformationaldiseases)的概念 [6-8] ．因此，在神经病学背景之下研究 PD 患者 LBs 具有指导意义(图 1)

 LBs 的蛋白质构成是“还原”PD 病理机制的“窗口”．比如，α-SYN 基因突变生成突变体蛋白质，α-SYN 基因座扩增生成双、三体野生型蛋白质，它们通过阻断线粒体物质代谢和能量转换，抑制蛋白酶体酶活性，以及触发自身错误折叠，触及fPD 病理机制 [9-14] ；再比如，多巴胺(dopamine, DA)代谢异常生成过剩氧化代谢物，它们通过激活线粒体膜电位去极化和解除呼吸链氧化磷酸化偶联，抑制蛋白酶体凝乳酶样活性、胰酶样活性和半胱天冬酶( “含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白质水解酶”的简称)样活性，以及非特异性共价结合 α-SYN，触及sPD 病理机制 [15-18] ．一般认为，α-SYN 只是代表了LBs 内的折叠蛋白质，它作为最早发现的一种 PD相关蛋白质(PD related proteins，或 PD linked geneproducts)，为初步揭示 PD 病理机制积累了不可或缺的知识储备．然而，越来越多的证据显示，在PD 病变过程中，LBs 也富集了 PTEN 诱导基因表达的蛋白质激酶 1(PTEN induced kinase 1)、富含亮氨酸密码子序列重复基因表达的蛋白质激酶 2(leucine-rich repeat kinase 2)、癌基因 DJ-1 表达产物(oncogene DJ-1)等与线粒体功能相关的蛋白质，以 及 泛 素 (ubiquitin， Ub) C 端 水 解 酶 L-1 (UbC-terminal hydrolase L1，Uch-L1)、E2 依赖性 Ub-靶蛋白质连接酶 E3 异构体 parkin(E2-dependentubiquitin-protein ligase E3 isoform parkin，Parkin)等与蛋白酶体功能相关的蛋白质 [19] ．这些后续发现的PD 相关蛋白质已经成为进一步揭示 PD 病理机制的热点领域．

实际上，在 LBs 所含有的生物大分子中，少部分来源于突触前神经递质囊泡、致密分泌囊泡以及溶酶体等生物膜系统的脂类物质，而其余绝大部分来源于细胞质等细胞单元、线粒体等细胞腔室以及蛋白酶体等蛋白质复合体的蛋白质 [20] ．那么，LBs 的蛋白质构成具有几层涵义？本文通过蛋白质生物信息学数据分析解析了 LBs．

1 α-SYN 表征的聚集物

LBs 的组织结构单元是 α-SYN 表征的聚集物．在 LBs 形成过程中，α-SYN 通过纤维化聚集方式形成 α-SYN 纤维状聚集物，通过非纤维化聚集 或 分 子 聚 集 (molecular crowding) 或 寡 聚 化(oligomerization)方式形成 α-SYN 非纤维状聚集物、共聚物(coformers)或寡聚物(oligomers) [21] ．一些报道显示，α-SYN 纤维状聚集物和 α-SYN 寡聚物是蛋白质聚集物在 LBs 内彼此独立存在的 2 种形态 [5] ．另外一些报道显示，α-SYN 纤维状聚集物是蛋白质聚集物在 LBs 内的成熟形态，而 α-SYN 寡聚物仅是蛋白质聚集物在 LBs 内的过渡态 [22] ．再有一些报道显示，在病变早期形成的 LBs 内，蛋白质聚集物以 α-SYN 寡聚物为主，而在病变晚期形成的 LBs 内，蛋白质聚集物以 α-SYN 纤维状聚集物为主 [23] ．

α-SYN 在其表征的聚集物内具有 3 种不同的分子构象形式，即，新生 α-SYN、生理性 α-SYN和病理性 α-SYN．首先，新生 α-SYN 属于非折叠蛋白质(unfolding proteins) [5, 24] ．在新生 α-SYN 的 C端区段内部、C 端区段与中间区段之间以及 C 端区段与 N 端区段之间，疏水性氨基酸残基之间均存在疏水作用．同时，在它的 C 端区段与其他区段之间，酸、碱性氨基酸残基之间存在静电作用 [5] .这些氨基酸残基之间的相互作用阻止 α-SYN 形成α 螺旋和 / 或 β 片层等典型二级结构，α-SYN 以自由伸展状态呈现原始构象．因此，新生 α-SYN 具有低疏水性和高负电荷性的基本特征，既不引发分子折叠又不发生分子间相互聚集，游离于神经元细胞质 [25] ．其次，绝大多数新生 α-SYN 在生理状态下属于部分折叠蛋白质(partially folded proteins) [5, 24] .在生理性 α-SYN 的 N 端区段内部，氨基酸残基之间通过氢键等相互作用形成 5 个 α 螺旋，然而，它的其他区段仍然保持了新生 α-SYN 的原始构象 [25] .因此，生理性 α-SYN(相对于新生 α-SYN)获得较高疏水性和较低负电荷性，虽然仅在小部分区段引发分子折叠，但是总体上不发生分子间相互聚集，借助于 N 端区段的 α 螺旋结合于神经元乃至神经递质囊泡的膜脂质 [23] ．在中枢神经元内，新生 α-SYN和生理性 α-SYN 共同构成了动态变化的 α-SYN池，前者在池内具有相对高的含量而后者具有相对低的含量，它们在人脑的可溶性细胞提取物中占总蛋白质质量的 1%[25-28] ．再次，绝大多数新生α-SYN 在 病 理 状 态 下 属 于 错 误 折 叠 蛋 白 质(misfolded proteins) [5, 24] ．在病理性 α-SYN 的中间区段及其两翼的部分区段范围内，氨基酸残基借助于非老年斑组分 Aβ 片段区(non-Aβ component ofplague，NAC)形成了 5 个 β 片层，而它的其他区段仍然保持了新生 α-SYN 的原始构象 [21] ．因此，病理性 α-SYN(相对于生理性 α-SYN)获得较高疏水性和较低负电荷性，不仅在绝大部分区段引发分子折叠而且容易发生分子间相互聚集，以蛋白质复合体等亚细胞结构物或暂时细胞器(intermediateorganelles)的形式存在于细胞质 [5] ．

为了明确 LBs 的组织结构单元，本文通过蛋白质生物信息学数据分析，(i)将 α-SYN 表征的纤维状聚集物归纳为直线带型和麻花样带型 2 个类别，(ii)将 α-SYN 表征的非纤维状聚集物归纳为点状、球状、链状、花环状、原(或前)纤维状以及纤维状 6 个类别(详见附录 1，http://www.pibb.ac.cn/cn/ch/common/view_abstract.aspx?file_no=20130065&flag=1).

2 病理性 α-SYN 的化学修饰形式

在 α-SYN 表征的聚集物形成过程中，蛋白质化学修饰通过改变病理性 α-SYN 的长度范围、电荷分布或分子构象等蛋白质结构特征，以及亲和性、疏水性或酶活力等蛋白质功能特性，影响 LBs的结局 [23] ．为了明确病理性 α-SYN 在 LBs 内的存在形式，本文通过蛋白质生物信息学数据分析，将α-SYN 的化学修饰状态归纳为(i)磷酸化、(ii)氧化(包括硝基化、羟基氧化、巯基氧化和 DA 氧化)、(iii)泛素化和类泛素化等 3 种常见蛋白质修饰类别，以 及 (iv) 蛋 白 质 截 断 和 (v) 蛋 白 质 交 联 等 2 种其 他 蛋 白 质 修 饰 类 别．此外，α-SYN 在甲硫氨酸残基 1 位点被乙酰化修饰是新生 α-SYN 向生理性 α-SYN 转变过程中形成 α 螺旋的必要步骤之一 [5] ．然而，α-SYN 的乙酰化修饰形式广泛地存在于 PD 病人 LBs 内，这可能是生理性 α-SYN 在 LBs 形成过程中被动地参与了蛋白质聚集物的形成 [23] ．报道显示，乙酰化修饰在体外能够瞬间促进 α-SYN 形成 α 螺旋，并且降低 α-SYN 的聚集率 [5] ．

3 α-SYN 相关蛋白质

α-SYN 在脑内的主要功能是调节 DA 的生理水平 [22] ．α-SYN 调控作用主要表现为通过作用于酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)调节 DA 合成 ， 通 过 作 用 于 囊 泡 单 胺 转 运 体 -2 (vesicularmonoamine transporter 2，VMAT2)调节 DA 由神经递质囊泡外主动转运至神经递质囊泡内和 DA 囊泡从神经递质囊泡中分选出来，通过作用于磷脂酶D2 调节轴突末端 DA 稳定性，通过作用于 DA 转运体(dopamine transporter，DAT)调节 DA 从突触间隙再摄取到细胞内，以及通过作用于抑癌基因p53 产物(或 P53 蛋白质)抑制多巴胺能神经元凋亡 [22-23] ．然而，许多 α-SYN 相关蛋白质与 α-SYN之间通过共价、非共价结合和 / 或直接、间接作用协助 α-SYN 发挥功能．尽管 α-SYN 相关蛋白质是一些来源广泛、功能各异的蛋白质，但是它们在相关领域已经成为研究人员认识 α-SYN 结构与功能的常用工具 [29] ．

迄今为止，免疫组织化学分析显示，至少 30个 α-SYN 相关蛋白质分别与 α-SYN 共定位于黑质多巴胺能神经元 [5] ．为了明确 LBs 内的 α-SYN 相关蛋白质及其与 α-SYN 的共定位，本文通过蛋白质生物信息学数据分析归纳了 19 个 α-SYN 相关蛋白质．它们包括(i)14-3-3 蛋白 5(14-3-3 epsilonprotein，14-3-3ε)、(ii)TH、(iii)丝裂原活化蛋白质激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)异构体细胞外信号调控激酶 2、(iv)MAPKs 异构体p38、(v)DAT 、(vi)VMAT2、(vii)Aβ、(viii) α-SYN亲 和 蛋 白 1、 (ix) 微 管 相 关 蛋 白 1B (microtubulin-associated protein-1B，MAP-1B)、(x)微管相关蛋白 τ(MAP tau)、(xi)微管蛋白 α(alphatubulin，α-Tub)、(xii)β-Tub、(xiii)Ub、(xiv)Ub 结合蛋白 p62、(xv)Uch-L1、(xvi)Parkin、(xvii)G 蛋白偶联受体激酶 5、(xviii)E1A 结合蛋白 p300 以及(xix)聚集蛋白

4 蛋白质功能群组揭示

 LBs 蛋白质构成的一种研究策略是对 LBs进行免疫组织化学分析，被发现的新蛋白质因为具有生物学意义被认为是已知蛋白质(或确切蛋白质)．迄今为止，LBs 的已知蛋白质不少于 117 种(详见附录 4，第 1 部分，http://www.pibb.ac.cn/cn/ch/common/view_abstract.aspx?file_no=20130065&flag=1)．为了明确 LBs 的已知蛋白质的功能属性，Wakabayaashi 等 [30] (2013 年)通过蛋白质生物信息学数据分析，首次将 LBs 的 93 个 LBs 已知蛋白质初步归纳为细胞骨架网状结构、细胞内蛋白质降解通路和细胞周期机器等 13 组蛋白质功能群组．本文在此基础之上，结合蛋白质在生理状态下组装蛋白质复合体、细胞器等亚细胞结构物中所扮演的角色 [31-32] ，以及蛋白质在 PD 细胞模型(如，线粒体功能抑制剂和蛋白酶体功能抑制剂分别作用于体外细胞诱导蛋白质聚集)和 PD 动物模型(如人 α-SYN 基因在模型动物中过表达导致蛋白质聚集)中形成蛋白质包涵体的报道 [33-35] ，将 LBs 的已知蛋白质进一步归纳为 10 组蛋白质功能群组．它们既在生理状态下分别涉及(i)神经递质代谢、(ii)抗氧化防御系统、(iii)脑内局部免疫反应、(iv)细胞骨架网状结构、(v)线粒体有氧能量代谢和细胞凋亡线粒体通路、(vi)Ub 依赖性和非 Ub 依赖性蛋白酶体降解通路和溶酶体降解通路、(vii)蛋白质折叠、(viii)细胞内信号转导通路、(iv)细胞周 期机器以及(x)其他细胞功能 [30,34,36-37] ，又在病理状态下分别参与 PD 病理机制(详见附录 4 第 2 部分，．

当一个蛋白质具有多种功能并且有可能属于两组以上蛋白质功能群组时，多数学者认为应该将它划入多数文献倾向于描述的某一组蛋白质功能群组．比如，α-SYN 与 14-3-3ε 之间存在同源氨基酸序列，涉及神经递质代谢 [38-39] ；α-SYN 也与 MAPs异构体之间存在同源氨基酸序列，涉及细胞骨架网状结构 [40] ；α-SYN 还与分子伴侣蛋白质家族成员之间存在同源氨基酸序列，涉及蛋白质折叠等 [41] ．鉴于多数文献提供了 α-SYN 具有分子伴侣蛋白质活性的证据 [42] ，甚至将 α-SYN 表述为分子伴侣样蛋白质 [43] ，本文将其划分为涉及蛋白质折叠的蛋白质．

5 蛋白质组学鉴定数据库揭示

 LBs 蛋白质构成的另外一种研究策略是对 LBs 进行蛋白质组学分析，获得鉴定的新蛋白质因为具有物理学意义而不具有生物学意义被认为是候选蛋白质(或可能蛋白质)．在 PD 发生、发展过程中，LBs 和 / 或 LNs 经历了从低位脑干向高位大脑逐步扩展的“旅程” ，并且大致呈现了这样的规律性：始于 LC 等低位脑干个别脑区，途经中脑特定脑区 SNpc 以及终于 PFC、TC 等大脑多个脑区 [44-45] ．这成为 LBs 应用于 PD 临床分型的主要病理学依据．PD 在临床上被划分为 6 个阶段：第 1、2 阶段 PD(特别是第 2 阶段 PD)呈现 LC 去甲肾上腺素能神经元丧失、LBs 和 / 或 LNs 形成等非特异性病理改变，并且在此病理基础之上表现睡眠、自主运动紊乱等非运动障碍症状，PD 病人在此期间处于疾病前期(或临床前期)；第 3、4 阶段 PD(特别是第 3 阶段 PD)呈现 SNpc 多巴胺能神经元丧失、LBs 形成等特异性病理改变(而 LNs形成属于非特异性病理改变)，并且在此病理基础之上表现静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵硬和姿势步态障碍等运动障碍症状，PD 病人在此期间处于疾病发作期(或临床期)；第 5、6 阶段 PD(特别是第 6 阶段 PD)呈现 PFC、TC 胆碱能神经元丧失、LBs 和 / 或 LNs形成等非特异性病理改变，并且在此病理基础之上表现日常行为异常、认知功能缺失等非运动障碍症状，PD 病人在此期间处于并发症状期(或临床后期) [46] ．为了明确 LBs 的候选蛋白质的蛋白质组学特征，本文通过蛋白质生物信息学数据分析，从三个研究层次归纳了 LBs 的蛋白质组学鉴定数据(详见附录 5 第 1 部分，)：(i)PD 病人 LC、SNpc 和 PFC 脑区的定性、定量蛋白质组学分析，分别在组织水平初步显示了PD 发生前后的蛋白质差异表达谱 [46-51] ，鉴定数据分别涵盖了 84、124 和 120 个候选蛋白质；(ii)DLB 病人 TC 脑区定性蛋白质组学分析在细胞水平初步显示了 DLB 的蛋白质表达谱 [52] ，鉴定数据涵盖了 108 个候选蛋白质；(iii)DVLB 病人 TC 脑区定量蛋白质组学分析在亚细胞水平初步显示了DVLB 发生前、后的蛋白质差异表达谱 [53] ，鉴定数据涵盖了 29 个候选蛋白质．上述获得鉴定的候选蛋白质构成了 LBs 的蛋白质组学鉴定数据库，它们为揭示 LBs 的蛋白质构成成分提供了新线索(详见附录 5 第 2 部分，．

通过上述分析，本文就 LBs 的蛋白质构成归纳了五个方面的要点：LBs 的组织结构单元是α-SYN 表征的 2 类纤维状聚集物和 6 类非纤维状聚集物；病理性 α-SYN 在 LBs 内存在 5 类化学修饰形式；19 个 α-SYN 相关蛋白质分别与 α-SYN共定位于 LBs；117 个 LBs 的已知蛋白质被划分为10 组不同蛋白质功能群组；LBs 的蛋白质组学鉴定数据库包含了分别在 LC、SNpc 和 PFC 脑区组织水平鉴定的 84、124 和 120 个候选蛋白质，在TC 脑区细胞水平鉴定的 108 个候选蛋白质，以及在 TC 脑区的亚细胞水平鉴定的 29 个候选蛋白质．上述要点广泛、深入地概括了 LBs 的蛋白质构成．

参 考 文 献[1] Hattori N, Shimura H, Kubo S, et al. Autosomal recessive juvenileparkinsonism: a key to understanding nigral degeneration insporadic Parkinson's disease. Neuropathology, 2000, 20: S85-90[2] Gibb W R, Esiri M M, Lees A J. Clinical and pathological featuresof diffuse cortical Lewy body disease (Lewy body dementia). Brain,1987, 110 (Pt 5): 1131-1153[3] Pérez-Navarro E, Canals J M, Gines S, et al. Cellular and molecularmechanisms involved in the selective vulnerability of striatalprojection neurons in Huntington's disease. Histol Histopathol,2006, 21(11): 1217-1232[4] Kovacs G G, Wagner U, Dumont B, et al. An antibody with highreactivity for disease-associated α-synuclein reveals extensive brainpathology. Acta Neuropathol, 2012, 124(1): 37-50[5] Breydo L, Wu J W, Uversky V N. Α-synuclein misfolding andParkinson's disease. Biochim Biophys Acta, 2012, 1822(2): 261-285[6] Mendre C, Mouillac B. Pharmacological chaperones: a potentialtherapeutic treatment for conformational diseases. Med Sci (Paris),2010, 26(6-7): 627-635[7] Zhao J H, Liu H L, Lin H Y, et al. Chemical chaperone andinhibitor discovery: potential treatments for protein conformationaldiseases. Perspect Medicin Chem, 2007, 1: 39-48[8] van der Putten H, Lotz G P. Opportunities and challenges formolecular chaperone modulation to treat protein-conformational brain diseases. Neurotherapeutics, 2013, 10(3): 416-428[9] Singleton A B, Farrer M, Johnson J, et al. alpha-Synuclein locustriplication causes Parkinson's disease. Science, 2003, 302(5646):841[10] Chartier-Harlin M C, Kachergus J, Roumier C, et al. Alpha-synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson'sdisease. Lancet, 2004, 364(9440): 1167-1169[11] Hsu L J, Sagara Y, Arroyo A, et al. alpha-synuclein promotesmitochondrial deficit and oxidative stress. Am J Pathol, 2000,157(2): 401-410[12] Outeiro T F, Putcha P, Tetzlaff J E, et al. Formation of toxicoligomeric alpha-synuclein species in living cells. PLoS One, 2008,3(4): e1867[13] Nonaka T, Hasegawa M. A cellular model to monitor proteasomedysfunction by alpha-synuclein. Biochemistry, 2009, 48(33): 8014-8022[14] Coppedè F. Genetics and epigenetics of Parkinson's disease.Scientific World Journal, 2012, 2012: 489830[15] Miyazaki I, Asanuma M. Dopaminergic neuron-specific oxidativestress caused by dopamine itself. Acta Med Okayama, 2008, 62(3):141-150[16] Leong S L, Cappai R, Barnham K J, et al. Modulation of alpha-synuclein aggregation by dopamine: a review. Neurochem Res,2009, 34(10): 1838-1846[17] Zhou Z D, Lan Y H, Tan E K, et al. Iron species-mediateddopamine oxidation, proteasome inhibition, and dopaminergic celldemise: implications for iron-related dopaminergic neurondegeneration. Free Radic Biol Med, 2010, 49(12): 1856-1871[18] Jana S, Sinha M, Chanda D, et al. Mitochondrial dysfunctionmediated by quinone oxidation products of dopamine: Implicationsin dopamine cytotoxicity and pathogenesis of Parkinson's disease.Biochim Biophys Acta, 2011, 1812(6): 663-673[19] Meredith G E, Halliday G M, Totterdell S. A critical review of thedevelopment and importance of proteinaceous aggregates in animalmodels of Parkinson's disease: new insights into Lewy bodyformation. Parkinsonism Relat Disord, 2004, 10(4): 191-202[20] Gosal D, Ross O A, Toff M. Parkinson's disease: the genetics of aheterogeneous disorder. Eur J Neurol, 2006, 13(6): 616-627[21] 李兴安, 张应玖, 常 明, 等. 散发性帕金森病蛋白酶体功能障碍及其所致的路易(小)体形成. 生物化学与生物物理进展, 2008,35(5): 502-511Li X A, Zhang Y J, Chang M, et al. Prog Biochem Biophys, 2008,35(5): 502-511[22] Dev K K, Hofele K, Barbieri S, et al. Part II: alpha-synuclein and itsmolecular pathophysiological role in neurodegenerative disease.Neuropharmacology, 2003, 45(1): 14-44[23] Beyer K. Alpha-synuclein structure, posttranslational modificationand alternative splicing as aggregation enhancers. ActaNeuropathol, 2006, 112(3): 237-251[24] Kang L, Moriarty G M, Woods L A, et al. N-terminal acetylation ofα- synuclein induces increased transient helical propensity anddecreased aggregation rates in the intrinsically disordered