混 合 性 结 缔 组 织 病 (mixed connective tissuedisease, MCTD) 是一种血清中有极高滴度的斑点型抗核抗体(ANA) 和抗 U1 核糖核蛋白(U1RNP)抗体, 临床上有系统性红斑狼疮(SLE)、 系统性硬化症(SSc)、 多发性肌炎 / 皮肌炎(PM/DM)及类风湿关节炎(RA)等疾病特征的综合征, 肾脏受累轻。1972 年 Sharp 首先提出并认为是一种独立的结缔组织病, 相对少见, 占儿童风湿性疾病的 0.3% ~0.6%[1]。 现回顾性分析北京协和医院诊断的 9 例MCTD 患儿的临床特点。
    1 对象和方法
    1.1 对象
    研究对象为 2001 年至 2009 年于北京协和医院住院治疗、 确诊为 MCTD、 年龄 < 18 岁患儿,共 9 例, 均为女性。 有随访资料者 7 例。
    1.2 诊断标准
    依据中华医学会风湿病学分会《混合性结缔组织病诊治指南》, 主要诊断标准: ① 严重的肌炎;② 肺部受累, 一氧化碳(CO)弥散功能 < 70%, 肺动脉高压, 肺活检显示增殖性血管病变; ③ 雷诺现象或食管蠕动功能减低; ④ 手肿胀或手指硬化;⑤ 抗可提取性核抗原(ENA)抗体滴度在 1 ∶ 10 000或以上(血凝法)和抗核糖核蛋白(RNP)抗体阳性及抗 Sm 抗体阴性。 次要标准: ① 脱发; ② 白细胞减少( < 4 × 109/ L); ③ 贫血 (血红蛋白 < 100 g /L); ④ 胸膜炎; ⑤ 心包炎; ⑥ 关节炎; ⑦ 三叉神经病; ⑧ 颊部红斑; ⑨ 血小板减少( < 100 ×109/ L); ⑩ 轻度肌炎; 辊辑讹 手肿胀病史。 符合 4 项主要诊断标准包括第 ⑤ 条主要标准即可确诊。 符合 3 条主要标准, 或前 3 条中任 2 条伴抗 U1RNP抗体阳性, 即为可能诊断标准[2]。
    1.3 方法
    回顾性分析 9 例 MCTD 患儿的临床资料, 包括: ① 临床表现; ② 实验室检查, 起病时的白细胞(WBC)、 血红蛋白(HGB)、 血小板(PLT)、 C 反应蛋白(CRP)、 红细胞沉降率(ESR)、 免疫球蛋白、 补体、 抗核抗体(ANA)、 抗双链 DNA 抗体( 抗 ds-DNA) 、 抗 SSA 抗 体 、 抗 SSB 抗 体 、 抗Smith 抗体 、 抗 Scl-70 抗体及抗 RNP 抗体 ; ③ 肺功能、 食管造影、 超声心动图、 双手 X 线正位片;④ 治疗情况, 激素及免疫抑制剂治疗; ⑤ 预后,了解其复发及生存情况。
    1.4 统计学分析
    采用 SPSS16.0 进行描述性统计。 主要临床表现及实验室指标以频数及所占比例表示。
    2 结果
    2.1 一般资料
    本组 9 例均为女性, 平均起病年龄(13.7 ±1.9) 岁 (10 ~ 18 岁 ) , 平均确诊年龄 (15.0 ± 1.8)岁。 多数曾于外院就诊, 分别诊断为系统性红斑狼疮、 幼年特发性关节炎、 雷诺现象、 结缔组织病、 发热原因待查等。 入我院前已不规律接受激素或免疫抑制剂治疗者 4 例, 效果欠佳。
    2.2 临床表现
    患儿起病时的临床表现为多系统受累, 所有病例均有雷诺现象, 其次常见的症状包括关节肿胀 / 关节痛 7 例、 手指肿胀 / 硬指 4 例、 发热 4 例、乏力 / 肌肉疼痛 4 例、 活动后气短 3 例、 皮疹 1例。 其中 8 例以雷诺现象为首发症状。 7 例伴有关节肿痛, 累及颈、 膝、 踝、 肘、 腕及四肢小关节,其中 6 例为四肢小关节肿胀、 疼痛, 不伴肌痛。 6例行 X 线双手正位片, 多表现为双手骨质疏松及软组织肿胀。 3 例以活动后气短为主要临床表现的患儿中 2 例经心脏彩超或心脏导管介入检查证实存在肺动脉高压。 血液系统受累 4 例, 其中起病时伴有贫血 1 例, 病程发展中出现贫血 2 例, 均为轻度贫血, 血小板减少 1 例, 无明显白细胞减少者。 肝脾肿大、 肾脏受累少见, 9 例患儿中仅 1例伴有轻度脾肿大, 1 例行肾活检提示符合狼疮肾炎 IIA 型, 无明显肾功能改变及血尿、 蛋白尿。 仅1 例伴有皮肤损害 , 表现为皮肤增厚 、 粗糙及皮疹。
    2.3 实验室检查
    实验室检查指标中无明显白细胞减低, 仅 3例病程中出现轻度贫血, 1 例表现血小板降低。ESR 增快 8 例; IgG 增高 7 例; 补体 C3 均无明显降低; 7 例检测 C4, 3 例降低; CH50 升高 5 例。 6例检测 CK, 4 例升高, 该 4 例患儿均行肌电图检查, 3 例未见明显肌源性损害, 1 例为可疑肌源性损害。 自身抗体 ANA 阳性 9 例, 均为斑点型, 滴度 1 ∶ 640 ~ 1 ∶ 1 280; 抗 U1-RNP 抗体阳性 9 例,滴度 1 ∶ 64; 无 1 例出现抗 Sm 抗体阳性; 抗 SSA抗体低滴度阳性 3 例; 无抗 SSB 抗体阳性。6 例进行肺功能检查 , 4 例存在弥散功能障碍, CO 弥散功能 54.2% ~ 71%; 6 例行肺部高分辨 CT 检查者中, 2 例存在肺间质病变。 9 例患儿均行超声心动图检查, 提示肺动脉高压 3 例, 轻、中、 重度各 1 例, 估测肺动脉压 47 ~ 90 mmHg之间; 2 例合并右心增大、 主动脉增宽, 其中 1例超声心动图检查估测肺动脉压力 47 mmHg, 提示轻度肺动脉高压患儿, 右心漂浮导管测肺动脉压力正常。 仅 1 例合并少量心包积液。 3 例行食管造影检查, 未见明显食管蠕动障碍。 1 例有吞咽困难、 反酸症状患儿行胃电图、 食管测压及食管24 h pH 检测提示胃动过缓, 符合 MCTD 改变。
    2.4 治疗及随访
    多数患儿于入我院前已经过激素治疗, 其中不规律接受激素或免疫抑制剂治疗 4 例, 经确诊后予激素和(或)免疫抑制剂规范治疗, 包括单独应用泼尼松治疗 3 例, 泼尼松联合羟氯喹治疗 2例, 泼尼松联合环磷酰胺(CTX)治疗 1 例, 泼尼松联合甲氨蝶呤(MTX)治疗 2 例, 泼尼松联合来氟米特治疗 1 例。 病情好转 8 例, 病情控制无明显进展 1 例。 9 例患儿随访至今, 无死亡病例。
    3 讨论
    国外的回顾性分析显示, 儿童 MTCD 的平均起病年龄为 9.5 ~ 12 岁, 有报道最早起病年龄为2 ~ 5.2 岁; 女性与男性比例约为 4 ∶ 1[3]。 本组资料中患儿平均起病年龄 13.7 岁, 最小 10 岁, 年龄稍大于既往同类研究的报道, 且均为女性, 而确诊的平均年龄为 15 岁, 其前多误诊为系统性红斑狼疮、 幼年特发性关节炎、 雷诺现象、 结缔组织病、发热原因待查而延误诊治。儿童 MCTD 病理基础为广泛的血管内膜和中等血管内膜的增殖性损害。 临床表现为多系统受累, 多以雷诺现象起病, 雷诺现象可早于发热、关节炎、 肌炎、 进展性硬皮病样症状数月甚至数年[4]。 本组资料中患儿均合并雷诺现象, 而以其起病者又占绝大多数, 提示对于雷诺现象的鉴别诊断应放宽思路, 于疾病早期完善 MCTD 相关实验室免疫指标检查, 可提高早期诊断率。 关节炎也是较常见症状, 并不严重, 一般不会表现为活动受限或遗留关节畸形。 患儿的关节炎、 关节痛表现为多发性, 且多为四肢小关节受累。 有研究提示儿童 MCTD 者肺部受累较常见, 表现为气短、胸痛、 咳嗽。 挪威的一项研究显示, MCTD 患儿的肺间质改变较轻, 多无临床表现, 肺功能检查可提示早期肺功能改变[5]。 本组患儿肺部表现并不突出, 仅 1/3 患儿有活动后气短, 无胸痛、 咳嗽等症状。 但 6 例患儿的肺部检查中, 有 4 例发现一氧化碳弥散功能障碍, 2 例存在肺间质改变; 9 例患儿中 3 例存在肺动脉高压。 即 MCTD 患儿在临床症状尚不明显时已存在心、 肺功能改变。 儿童MCTD 的硬皮病样胃肠道症状包括食管蠕动障碍、硬皮病样肠病、 肝血管病变及纤维化, 前者较常见, 30% ~ 40%的 MCTD 患者可发生[6]。 而本组中仅 1 例存在胃食管反流及胃动过缓, 无明显硬皮病样内脏受累表现。 而 9 例患儿中有硬指、 指端硬化表现者 4 例, 中国台湾也有类似报道, 有待于随诊中进一步观察[7]。
    儿童 MCTD 患者肾脏受累率远高于成人患者,免疫复合物介导的肾炎是 MCTD 的主要并发症之一。 在日本一项 11 例 MCTD 患儿肾活检的研究中, 6 例病理提示肾小球肾炎、 膜性肾病及系膜增生性肾小球肾炎较常见, 其中 4 例在活检时并无尿常规及肾功能异常改变[6]。 本组患儿均无明显血尿、 蛋白尿或肾功能损害等肾脏受累的临床表现,但 1 例行肾活检的患儿病理结果为狼疮性肾炎。提示具有低补体血症的儿童 MCTD 患者可考虑早期行肾活检以发现亚临床型肾病改变。儿童 MCTD 患者与成人患者在临床表现、 实验室检查及预后方面存在差别。 只有小部分患儿可维持长期缓解, 大部分仍有轻度的疾病活动[7]。本组 9 例患儿经激素和(或)免疫抑制剂治疗后 8例病情得到缓解, 随访发现其中炎症性症状及 SLE样症状缓解明显, 随着临床症状好转, 抗 RNP 抗体也相应的显着降低, 而硬皮病样症状多持续存在。 对内脏受累情况需要长期观察, 硬皮病样改变可以在发病 10 年后才出现[8]。 本组患儿经规律的激素和(或) 免疫抑制剂治疗, 尚无死亡病例。长期、 规范的激素及免疫抑制剂治疗对病情转归及预后极为重要。 目前有小样本研究显示, 采用小 剂 量 激 素 联 合 蛋 白 A 免 疫 吸 附 法 救 治 重 症MCTD 患儿取得较好的效果, 随访 5 年已停用激素及免疫抑制治疗, 无明显临床不适症状[9]。本文属回顾性研究, 样本量偏少, 随访时间尚不够长, 有待更长时间的随访观察及总结。
    综上所述, 临床有系统性红斑狼疮、 硬皮病、肌炎 / 皮肌炎、 类风湿关节炎相关症状, 不能确诊以上任一种结缔组织病(CTD) 时, 早期完善抗RNP 抗体等免疫指标 、 超声心动图 、 肺功能 、 肺部高分辨 CT、 食管造影等, 可帮助诊断; 早期治疗对 MCTD 患儿预后起决定作用, 同时因其有向系统性红斑狼疮及硬皮病转变的倾向, 长期随访至关重要。